Тунвень Ван, доктор философии, руководитель темы в области исследования рака и аутоиммунных болезней отделения иммунологии Исследовательского центра им. Мэйсона Вашингтонского университета в Вирджинии (США):

Ранним весенним днём я шла на работу. Незнакомец поздоровался со мной и спросил, чем я занимаюсь в своей жизни. После того как он узнал, что я занимаюсь исследованиями в области раковых заболеваний, его глаза засветились, и он спросил: «Вы собираетесь найти лекарство от рака?».  Его вопрос побудил меня к глубоким размышлениям, и теперь я бы хотела поделиться некоторыми мыслями с вами.

После неожиданной смерти моей бабушки от злокачественной раковой опухоли печени около 20 лет назад, слово «рак» никогда не оставляло моё сознание, мой ум и сердце. Наивной надеждой моего молодого сердца было то, что однажды на определённой стадии моей карьеры я найду средство от рака.

Начиная с 1998 г., я следовала по пути современного комплексного научного подхода к изучению биологии на многих уровнях сразу: от анатомии до гистологии, биологии клетки, и наконец до молекулярной биологии. Я использовала дрожжи  как модельную систему для изучения регуляции генов. Получив докторскую степень, я почувствовала себя готовой встретиться лицом к лицу с проблемой рака, и поэтому начала научные исследования рака. Я занималась этим подобно многим другим учёным: посредством научных наблюдений клеток в искусственных системах, в частности, тем, что мы называем исследованиями in vitro (в пробирке), то есть выращиванием клеточных колоний в чашках Петри.

В 1992 году,  когда я начала обучение в докторантуре в Массачусетском госпитале в Бостоне, я «встретила» сильнодействующий протеин TGF-бета [Трансформирующий Новообразования Фактор бета] (ТГФ-бета). Его молекулы – сильнодействующий фактор, подавляющий развитие клеток.

В нашем теле имеется много протеинов, подобных TGF-бета. Все они очень сильнодействующие, и каждый принимает участие в формировании и поддержании функционирования главных органов нашего тела. Большинство этих протеинов – мощные ингибиторы (вещества, задерживающие рост клеток). В нашем теле также имеется большая группа протеинов, чья функция состоит в активном содействии развитию клеток.

Здесь, на молекулярном уровне, в «микрокосме» клеток, проявляется древняя мудрость Китая – теория равновесия Инь и Ян. Исследования, проводившиеся на протяжении последних двадцати лет, привели к пониманию деталей в работе молекулярных механизмов в нормальных клетках, которые проходят через весьма упорядоченный жизненный цикл роста, специализации (которую мы называем дифференциацией), старения и смерти.

На каждой ступени жизни клетки мы можем «слышать песню» и «видеть танец» взаимодействия Инь и Ян-факторов в великолепной гармонии. Разрушение равновесия между этими двумя факторами осознаётся как основание для неконтролируемого поведения клетки. Одним из проявлений  этого и является рак.

Каким образом нормальная клетка превращается в раковую? Что происходит неправильно? Нормальная клетка реагирует на состояние окружающей среды, чтобы определить, когда она может войти в фазу развития, называемую клеточным циклом, который состоит из нескольких этапов, называемых: G1, S, G2 и M. Существуют «затворы» между этапами. Клетка должна удовлетворять определённым требованиям, прежде чем она сможет перейти к следующему этапу.

Эти затворы очень важны, так как если что-то неправильно в клетке, то они будут служить гарантией остановки клеточного развития на этом этапе до тех пор, пока проблема не будет решена. Если проблема не может быть решена, то клетка запускает систему тревоги, которая приводит к хорошо инструментированной программе смерти. Таким образом, нормальная клетка действует в согласии с системой, в рамках которой она существует.

Когда происходят ошибки функционирования, то в клетке срабатывает механизм «жертвоприношения» себя ради пользы целого. Раковые клетки каким-то образом обманывают правила на каждом затворе контрольного пункта между различными фазами развития и в результате  этого непрерывно размножаются. Таким образом, механизм смерти отменяется, и они достигают «бессмертия». Конечно, за таким временным «бессмертием» следует смерть целого.

За прошедшие двадцать лет исследователи рака узнали, что клетке требуется пройти много ступеней, чтобы в различных протеинах накопились ошибки, которые в конечном счёте ликвидируют все главные защитные механизмы на клеточном уровне. Затем клетка переходит в стадию метастаза, в течение которой снова нарушаются многочисленные системные законы, включая законы иммунной системы.

Подобно полицейскому, нормально работающая иммунная система обеспечивает постоянное обследование всех систем тела, чтобы ликвидировать ненормальные клетки. Настоящая тайна заключается в том, каким образом клетка может ухитриться накопить так много ошибок, не будучи при этом ликвидированной.

Мы знаем, что внутри «микрокосма» клетки размещено много защитных механизмов. Мы также знаем, что и внутри «среднего космоса» тела размещено много защитных механизмов.

Почему же у больного раком все эти защитные механизмы выходят из строя? Некоторые биологи полагают, что рак – это следствие ошибок на генетическом уровне, которые приводят к нестабильности генетического материала  (так называемой, генетической нестабильности), а затем — и к крупномасштабным ошибкам на генетическом уровне.

Однако нормальные клетки знают, как фиксировать ошибки на генетическом уровне, и знают также, как инициировать программу смерти, если не удаётся решить обнаруженную проблему. Много лабораторий, включая мою собственную, изучают, как клетки обмениваются информацией посредством протеинов. Протеин TGF-бета производится почти в каждой клетке нашего тела. Когда он выпускается наружу из клетки, то служит сигналом, который «информирует» окружающие клетки (имеющие уникальный набор протеинов), чтобы они смогли распознать и связать его. Как только эти связывающие протеины («рецепторы», которые находятся на поверхности клетки) соединяются с TGF-бета, то они сразу начинают «общаться» с протеинами внутри клетки.

Детали этапов общения между протеинами внутри клетки в ответ на появление протеинов снаружи клетки тщательно отображаются на генетических картах многими лабораториями в сообществе исследований сигнальной трансдукции [переноса генетического материала]. После шести лет интенсивных и дорогостоящих исследований мы установили существование интересного функционального механизма для TGF-бета. В этой области исследований каждому известно, что существует группа протеинов внутри клетки, называемая «Smad», которая критична для переноса инструкций от TGF-бета к суппрессору (подавителю) клеточного роста. Фактически многие типы рака, такие как рак кишечника, рак поджелудочной железы, рак головы и шеи, – все ассоциированы с дефектами в этих «Smad»- протеинах.

Только недавно мы обнаружили, что «Smad» осуществляет свою миссию непосредственно через общение с крайне важной системой протеинов внутри клетки. Эта система протеинов состоит из большого количества протеинов,  совместно исполняющих следующую работу: 1) помечают старые, стареющие или дисфункциональные протеины для уничтожения; 2) помогают почти в каждом аспекте клеточной функции посредством систематической разборки протеинов до такого уровня тонкой настройки, на котором каждый протеин работает в клетке как регулятор. Эта система важна также для иммунной системы, чтобы находить отклонения, когда вирус или бактерия входят в тело, или когда клетка становится ненормальной. Эта система протеинов называется «протеасомной системой». Неисправная работа этой системы также блокирует функцию TGF-бета, как суппрессора клеточного роста.

Когда я обдумывала значение этой находки, мне позвонила моя подруга, доктор Лили Фен. Она является помощником профессора в Бэйлорском Медицинском Колледже. Мы обе, Лили и я, занимаемся самосовершенствованием по методу Фалунь Дафа – древней практике для души и тела, сейчас широко известной вследствие преследования этого движения в Китае. Я знаю, что Лили выполняла проект по проверке эффекта практики Фалунь Дафа на клеточную иммунную систему. Лили рассказала мне, что она завершила свои исследования.

Она провела сравнительный анализ 12000 генов практикующих Фалунь Дафа и тех людей, кто не занимался. К моему величайшему удивлению она упомянула несколько генов в протеасомной системе. Я попросила её послать мне экспериментальные данные и решила внимательно посмотреть их. С этого момента удивительный поток поучительной информации влился в мою исследовательскую систему. Данные экспериментов, которые прислала мне Лили, были грудой чисел, объединённых случайным образом. Но из этой груды чисел возникал один чёткий образ: более 10 различных протеинов в протеасомной системе подверглись радикальному регулированию в иммунных клетках тех людей, кто практиковал Фалунь Дафа.

Это должно указывать на то, что протеасомная система подверглась уменьшению в размерах. Это не должно было бы иметь смысла, если бы система только уменьшилась в размере, так как отсутствие достаточного количества протеинов протеасомной системы могло бы привести к накоплению отходов и старых протеинов. Но  в том же самом наборе данных  содержание более 10 различных протеинов (которые принадлежат к другой протеиновой системе, называемой «рибосома») также радикально уменьшилось. Рибосомы отвечают за создание новых протеинов.

Я вдруг поняла, что эти данные предполагают скоординированное уменьшение размеров всей линии — и продукции протеинов, и потребления протеинов. Затем Лили дала мне ссылку на статью, где в экспериментах на мышах рассматривались соотношения между размером и активностью протеасомной системы и продолжительностью жизни. Доктор Аллен Тэйлор из Бостонского университета сообщил, что, когда пищевой рацион мышей ограничивался, то их продолжительность жизни увеличивалась, а протеасомная система уменьшалась [1-3].

Затем я нашла статью, где сообщалось о корреляции возрастания активности протеасомной системы со многими различными болезнями. В этой статье сообщалось, что наивысшая активность протеасомной системы была найдена в раковых клетках [4]. Третья статья от Лили добавила заключительный штрих к идее, которая появилась на поверхности (см. ниже). В этой статье [5] сообщалось, что при тщательном изучении метаболизма протеинов в клетке оказалось, что 1/3 часть новых протеинов немедленно разрушается сразу после их образования. Таким образом, клетка работает в режиме постоянной занятости и расточительства.

Лили и я начали обмениваться письмами по электронной почте. У Лили удивительное, замечательное чувство юмора и пылкое воображение. Однажды она спросила меня: «Ты знаешь, что олицетворяет протеасома в микрокосмосе»? И сама ответила за меня: «Это «чёрная дыра». Затем она послала мне подборку статей о том, как действуют сейчас чёрные дыры в нашей Вселенной. «Ты видишь, — подчеркнула она, — протеасомы очень заняты, когда клетки больны, а что означает, когда чёрные дыры очень заняты»?

Когда я услышала это, то подумала о феномене нашего современного стиля жизни: массовое производство и массовое потребление. Неудивительно ли, что различные «космические» системы клетки, тела, общества и всей Вселенной, от микро- до макро-, представляют такое удивительное подобие и соответствие? Когда я вернулась к обдумыванию вопроса: «Что заставляет раковые клетки накапливать так много ошибок и позволяет им нарушать множество различных охранных механизмов?», то простой, но ясный ответ, пришёл мне в голову: «Это – скорость метаболизма протеинов».

Если все клетки тела находятся в состоянии производства массы, то протеасомная система, по-видимому, должна быть перегружена и нестабильна относительно разрушения старых и повреждённых протеинов, и тогда выполняет неправильные вещи, которые далее нарушают равновесие. Поскольку протеины являются реальными игроками во всех функциях клетки, то, когда плохие протеины не могут быть устранены, они будут продолжать делать плохие вещи, пока вся система находится вне контроля. Как бы трудно ни было для клетки это осуществить, она пытается увеличить количество протеасомной продукции, но если метаболизм продолжает возрастать, клетка будет терпеть неудачу в том, чтобы сделать это. Повышенный протеасомный уровень, наблюдаемый в раковых клетках, по-видимому, отражает это последнее усилие клетки восстановить равновесие.

Я не перестаю удивляться тому, как много болезней, которым подвержены современные люди, является результатом лихорадочного стиля жизни, умственных расстройств и нескончаемых стремлений, в которые вовлечены их умы и сердца. Посредством уникальных особенностей психо- нейро-эндокринной систем человека всё это может быть передано на клеточный уровень как инструкция для увеличения уровня клеточного метаболизма. Таким образом, подавляется протеасомная система, что приводит к накоплению клеточных ошибок и в конце концов к гибели телесной системы.

А на следующем уровне, не связано ли бесконечное желание большего количества денег, вещей, признания и власти со многими болезнями общества? Итак, что является лечением рака? Что является лечением всех социальных проблем? Что может замедлить активность чёрных дыр во Вселенной? Проблема лечения рака столь же велика, как и последние две проблемы. Но существует ли общая причина возникновения этих трёх проблем? Существует ли Универсальный Закон, нарушение которого приводит к проявлению всех космических проблем от малого масштаба до большого? Возможно ли, чтобы всё, что мы видим в этом физическом мире, являлось бы просто проявлением того, что мы называем сознанием?

Здесь мы вступаем в запретную, туманную область для современной науки – сферу  духа и сознания. Современная наука «закрывает дверь» для этих явлений и верит, что мы можем понять природу только посредством чёткого отделения материи от духа. Но что является природой духа? Что связывает его с материей? Можем ли мы без знания ответов на эти вопросы поистине быть такими спокойными и самоуверенными в том, что способны понимать законы нашего тела и законы Вселенной на этом физическом уровне?

До моей поездки в Бостон я прочитала новый выпуск журнала «Наука», на обложке которого была изображена копия картины Микеланджело Меризи да Караваджо (1573-1610), иллюстрирующая греческий миф о Нарциссе. Нарцисс, посмотрев в воду, увидел своё отражение и почувствовал глубокую любовь к собственному отражению. Очарованный этим образом, он не мог отстраниться от него, обращал на него всё своё внимание, расходовал всю свою энергию и в конце концов умер.

Сначла я думала: «Почему Нарцисс не мог распознать, что это было его собственное отражение?» Конечно, я предполагаю, что в то время у них не было зеркал. Но, тогда я спрашиваю: «Почему он не посмотрел внимательно на себя?» Если бы он сделал это, то обнаружил бы, что имеется сходство между его руками и одеждой и руками и одеждой отражения. Затем я улыбнулась и подумала: «А действительно, многие ли из нас помнят о том, что следовало бы посмотреть на себя в нашей повседневной жизни?»

Когда мы встречаемся с проблемами, то ищем причины их возникновения во всём снаружи, но никогда в нас самих. Мы ищем ответы на вопросы, связанные с рождением, болезнями, старостью и смертью, всегда вовне. Мы тратим так много своих ресурсов, чтобы найти лекарства от болезней. Мы надеемся, что однажды появится суперкомпьютер, который просветит нас в отношении тайн жизни. Но что, если весь этот физический мир – иллюзорный мир, подобно тому, чему учили нас с давних времён мудрецы древности? Не имеется ли явного соответствия между Вселенной, человеческим обществом, человеческим телом и клеткой? Может быть, мы слишком долго вглядываемся в свой собственный образ? Не пришло ли время найти своё истинное «я» и вернуться домой?

References:

1. Scrofano MM, Jahngen-Hodge J, Nowell TR Jr, Gong X, Smith DE, Perrone G, Asmundsson G, Dallal G, Gindlesky B, Mura CV, Taylor A. The effects of aging and calorie restriction on plasma nutrient levels in male and female Emory mice. Mech Ageing Dev. 1998 Sep 15;105(1-2):31-44.

2. Scrofano MM, Shang F, Nowell TR Jr, Gong X, Smith DE, Kelliher M, Dunning J, Mura CV, Taylor A. Calorie restriction, stress and the ubiquitin-dependent pathway in mouse livers. Mech Ageing Dev. 1998 Nov 16;105(3):273-90.

3. Scrofano MM, Shang F, Nowell TR Jr, Gong X, Smith DE, Kelliher M, Dunning J, Mura CV, Taylor A. Aging, calorie restriction and ubiquitin-dependent proteolysis in the livers of Emory mice. Mech Ageing Dev. 1998 Apr 1;101(3):277-96.

4. Dutaud D, Aubry L, Henry L, Levieux D, Hendi KB, Kuehn L, Bureau JP, and Ouali A. Development and evaluation of a sandwich ELISA for quantification of the 20S proteasome in human plasma. J. of Immuno. Meth. 2002; 260:183-193.

5. Yewdell JW. Not such a dismal science: the economics of protein synthesis, folding, degradation and antigen processing. Trends in Cell Bio. 2001; 11 (7):294-297.
Эта работа была представлена на Бостонской конференции «Наук будущего» в апреле 2002 г.